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高分综述 | 益生菌和益生元对人类健康的影响

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· 引言

肠道菌群失调与炎症性肠病（IBDs）、糖尿病和肥胖症等多种肠道疾病和代谢紊乱有关。益生菌和益生元可作为菌群调节剂广泛用于治疗和预防由肠道菌群失调引发的多种疾病，被认为在健康状况方面发挥着不可或缺的作用。尽管消费者普遍认为益生菌和益生元是有益的，但对于“益生菌”和“益生元”这两个术语的定义、它们对健康的益处、它们如何发挥作用以及主要来源于哪些食品和保健品等问题仍缺乏理解。

本文参考2021年2月4日在Trends in microbiology杂志（IF：13.546）上发表的“Shaping the Future of Probiotics and Prebiotics”等高分综述文章，向大家进行科普。

益生菌--新品种和健康目标

益生菌通常是指，在施以足够的量后能给宿主带来健康益处的活微生物；益生元通常是指宿主微生物选择性利用的、赋予健康益处的底物。

传统上，乳酸杆菌（lactobacilli）、双歧杆菌（bifidobacteria）和其他产乳酸菌（LAB）一直被用作益生菌，主要从发酵乳制品和粪便菌群中分离出来。随着对人类微生物群及其功能了解的不断加深，未来将出现一系列潜在的新发现方法以及新的益生菌分类群。全基因组测序和培养方法的发展使得从人类微生物群中分离和鉴定出一系列具有潜在健康益处的微生物，并有机会被开发为下一代益生菌（图1）。

图1：益生菌、益生元和邻近领域。(A) 微生物和微生物衍生制剂用蓝色表示；(B) 微生物底物用黄色表示；含有这两种微生物的制剂用绿色表示。

目前已经从人类肠道中分离出如肠道罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、优杆菌属（Eubacterium）和拟杆菌属（Bacteroides）的一些物种、以及艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）等多种细菌。这些微生物在目前可培养的人体肠道微生物群中占有相当大的比例，它们提供的生理功能（如生产丁酸盐、丙酸和其他生物活性物质）可能超越双歧杆菌或乳酸菌的功能范围。

于2004年被分离出来的Akkermansia muciniphila是主要的益生菌候选者之一。动物试验证明它可以防止肥胖的发展，进一步研究证实A. muciniphila 对人类来说是安全的，且能够改善一些代谢参数。活的A. muciniphila已经在市场上以多种合生制剂的形式上市，包括菊粉、长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longumsubsp. infantis）和其他厌氧细菌（Clostridium beijerinckii, Clostridium butyricum, Anaerobutyricum hallii），并被证明可以改善2型糖尿病患者的血糖水平。

肠道菌群并不是新益生菌的唯一来源（图2）。发现益生菌新物种和作为干预目标的主要生态位包括女性泌尿生殖道、口腔、鼻咽道和皮肤。如，治疗湿疹和特应性皮炎的人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）、治疗阴道微生物失调的弯曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）。发酵食品是乳酸菌潜在益生菌菌株最常见的自然来源，食用这些食品有益健康，如降低患2型糖尿病和心血管疾病的风险。这些食品很可能是人体肠道微生物群中乳酸菌的主要来源，并显示出未来益生菌开发的潜力。未来益生菌的来源可能包括水果、蔬菜、谷类食品、乳制品、肉类和鱼类产品、蜂蜜、以及土壤等环境来源。

除了肠道和免疫健康的核心作用，益生菌治疗的新目标包括不育症、肝病、情绪障碍、认知、口腔健康、哮喘、代谢性疾病、高胆固醇血症和肥胖等。

图2：影响益生菌和益生元发展的因素

益生元--新物质、新来源和新应用

益生元可直接或间接刺激益生菌（如Roseburia spp., Eubacterium spp., Akkermansia spp.）的生长，这些益生菌再通过产生短链脂肪酸（SCFAs）以进一步调节一系列肠道和肠道外功能，包括肠道上皮和粘液屏障功能、免疫、炎症、葡萄糖和脂质代谢、能量消耗和饱腹感。

目前，已确认的益生元物质种类很少，其中半乳糖和果聚糖（如，菊粉）在市场上占据主导地位。除传统的益生元来源（源自植物的碳水化合物类物质）外，新的候选益生元化合物也可能来源于模拟动物源性底物的物质（如，牛奶中存在的低聚糖等）、酵母类物质和许多非碳水化合物物质（包括多酚、脂肪酸、草药和其他微量营养素）。超过8000种已知的植物、蔬菜和水果中存在可被常驻微生物利用的酚类物质。其中一些已被证明具有益生元的潜力，如蔓越莓提取物能刺激A. muciniphila，或提供抗病原体的抗菌作用。

在未来，益生元可能会从新的来源中分离出来（图2）。每年产生的13亿吨食物垃圾是天然生物活性成分的可持续来源。许多来自水果、蔬菜和谷物加工的副产品含有潜在的益生元，例如橙皮中的果胶和酿酒厂和酿造废料中的阿拉伯木聚糖。未来的益生元化合物还可以通过应用超声波、高压、酸、酶和氧化处理来进行化学或结构修饰。人们对使用益生元来影响宿主体内的其他微生物也越来越感兴趣。例如，在局部使用益生元葡甘聚糖水解物可调节皮肤微生物群并减少痤疮、在远端结肠内更有针对性地输送益生元可治疗或预防结肠直肠癌和溃疡性结肠炎。

益生元具有通过病原体排斥和毒力减弱来控制有害细菌生长的能力（图3）。如人乳低聚糖（Hmos），也可以作为诱饵受体，防止病原微生物附着，或通过免疫调节与宿主肠道上皮细胞或免疫细胞的相互作用。

图3：益生菌和益生元的抗粘连特性的示意图。(A)病原体，益生菌和细菌毒素粘附在糖脂和糖蛋白上携带的细胞表面寡糖上；(B)益生元低聚糖，特别是半乳糖低聚糖（GOS）与细胞表面糖蛋白具有某些结构相似性，并被认为可以抑制毒素和病原体与细胞的粘附；(C)推测益生菌对细胞表面受体的粘附可抑制毒素和病原体对这些受体的粘附。

截至2020年12月，已有245项注册临床试验完成益生元（单独或联合益生菌）治疗衰老、自闭症、减肥手术、绞痛、结肠癌、特应性皮炎、便秘、腹泻、婴儿生长、肠易激综合征（IBS）、肥胖和其他疾病。这表明，大量投资已被用于开发益生元作为生物活性成分或补充剂。

合生元和复杂混合物

将可发酵底物和活微生物的作用结合在一起的混合物被称为合生元。合生元在本质上可能是互补或协同的，互补合生元由公认的益生元和益生菌组合而成，因为它们的作用机制可以相互独立，益生元和益生菌都必须具有其自身已证明的健康益处。协同合生元包含共同施用的活微生物的可发酵底物，其中底物和微生物能或不能独立于另一种而引发健康益处。在这种情况下，单个成分不一定需要确认为益生菌或益生元（图1），但必须被证明具有组合的健康效益。

未来，在合生元定义之外的其他混合物可能被开发出来，这些混合物可以包括活的或杀死的微生物的组合、以及潜在的微生物调节化合物，如可发酵的底物、维生素和矿物质、植物化学物质以及其他基于植物的物质。发酵食品可被认为是天然的微生物群目标混合物（图1），将微生物和微生物基质结合在一起，并提供一系列生物活性发酵代谢物。这类食品的日益普及可能会推动日常消费者对益生元、益生菌和合生元的认识不断向前发展。

全球医疗保健挑战

益生菌和益生元也可能在将来应对当前和新兴的医疗保健挑战中发挥作用，包括微生物引起的医疗问题。某些益生菌菌株在消除人体肠道耐药病原体方面发挥重大作用，益生菌和益生元都可能通过微生物群、上皮屏障和免疫系统内的作用对多重耐药感染的起到保护作用，这表明未来可能会被用于降低医院和医疗保健中的抗菌素耐药性。此外，益生菌及其抗菌副产品正在被作为抗生素的新替代品开展研究。

益生菌和益生元已被建议作为COVID-19感染的预防和急性护理策略的候选成分。基于其调节免疫反应等能力，大量证据证明特定益生菌能有效预防上呼吸道病毒感染和降低呼吸机相关性肺炎风险。针对COVID-19患者进行的一项小样本量研究证实，通过在标准护理中添加多菌株益生菌制剂，可以降低发病率和死亡率，这表明益生菌和益生元在未来或许可作为重大疾病辅助疗法进行研究。

结语与展望

生物技术和生物信息学的加速发展将进一步揭示益生菌和益生菌的作用机制，并有助于发掘新的益生菌和益生元。发现和验证技术的发展将提高研究结果的可靠性和重复性。对大规模干预和基于人群的研究的持续投资，将揭示改善饮食相关性和临床疗效的新方法，并针对这些干预措施，根据个人的生物学和微生物群进行调整。这或许就是益生菌和益生菌的未来发展方向。

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参考文献：

Cunningham M, Azcarate-Peril MA, Barnard A, et al. Shaping the Future of Probiotics and Prebiotics. Trends Microbiol. (2021) . doi: 10.1016/j.tim.2021.01.003.

Monteagudo-Mera, A., Rastall, R.A., Gibson, G.R. et al. Adhesion mechanisms mediated by probiotics and prebiotics and their potential impact on human health. Appl Microbiol Biotechnol (2019). https://doi.org/10.1007/s00253-019-09978-7

Lebeer, S., Bron, P. A., Marco, M. L., et al. Identification of probiotic effector molecules: present state and future perspectives. Current Opinion in Biotechnology (2018). doi:10.1016/j.copbio.2017.10.007

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文章来源于 APExBIO 微信公众号

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